Actual jefe de Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, un cargo que desempeña desde el 10 de diciembre de 2015. Uno de los líderes de la coalición política Juntos por el Cambio (JxC). El 9 de diciembre de 2015 asumió como jefe de Gobierno porteño y fue reelecto en el cargo para un nuevo período en 2019.
Como integrante del Partido Justicialista, se desempeñó como gerente general de la ANSES e interventor del PAMI en los años '90 y 2000. Fundó el Grupo Sophia, destinado a la formación de líderes políticos, desde donde acompañó a Mauricio Macri en la fundación del partido Propuesta Republicana (PRO), que se impuso en las elecciones ejecutivas de la Ciudad de Buenos Aires de 2007, 2011, 2015 y 2019 y en las elecciones presidenciales del año 2015.
Es sobrino del actor Augusto Larreta; bisnieto de Carlos Rodríguez Larreta, que fuera canciller y ministro del Interior de los presidentes Manuel Quintana y José Figueroa Alcorta, y de Antonio Leloir, proyector de la Residencia Leloir y antiguo propietario de lo que actualmente es el barrio Parque Leloir en el partido de Ituzaingó.
Es tataranieto de Mariano Unzué, propietario del Palacio Unzué, antigua residencia presidencial; y tatara-tatara-tatara nieto de Manuel Oribe, presidente de Uruguay. Es sobrino nieto del escritor Enrique Larreta y su homónimo Horacio Rodríguez Larreta, procurador General de la Nación entre 1923 y 1935.
En el fútbol es hincha fanático de Racing Club. Entre 2000 y 2020 estuvo casado con Bárbara Diez de Tejada Benítez, con quien tuvo dos hijas: Paloma Rodríguez Larreta y Serena Rodríguez Larreta. Actualmente está en pareja con Milagros Maylin, funcionaria del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires.
En febrero del año 2023 lanzó su precandidatura presidencial por el espacio Juntos por el Cambio (JxC).